肿(zhong)瘤(liu)(liu)作为一种复杂(za)的多(duo)基因(yin)慢(man)性(xing)疾病，对其全生(sheng)命周期(qi)进行(xing)科学(xue)而精准的干(gan)预(yu)(yu)(yu)和(he)管理可有(you)助于(yu)预(yu)(yu)(yu)防肿(zhong)瘤(liu)(liu)发(fa)生(sheng)或降(jiang)低临床分(fen)期(qi)，控制病情发(fa)展，延长患者的总生(sheng)存(cun)。而贯穿肿(zhong)瘤(liu)(liu)全生(sheng)命周期(qi)管理的重(zhong)要手段就是肿(zhong)瘤(liu)(liu)分(fen)子检测，根据检出的生(sheng)物标志(zhi)物的类型（DNA、RNA、表观、蛋白(bai)、代谢物等(deng)(deng)）、组合及用(yong)途（早(zao)筛(shai)、诊断(duan)、伴随诊断(duan)、预(yu)(yu)(yu)后监测等(deng)(deng)），了解疾病的发(fa)生(sheng)、异质性(xing)、进展和(he)预(yu)(yu)(yu)后等(deng)(deng)关(guan)键信息，从而做出有(you)效的干(gan)预(yu)(yu)(yu)和(he)治(zhi)疗。

在肿(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)诊(zhen)疗(liao)(liao)过程中(zhong)，目前常见的(de)(de)检(jian)(jian)(jian)测(ce)(ce)流程是先在常规体(ti)检(jian)(jian)(jian)中(zhong)进(jin)行(xing)肿(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)标(biao)(biao)志(zhi)物(wu)(wu)检(jian)(jian)(jian)测(ce)(ce)，当提示(shi)患(huan)癌风险(xian)时(shi)，进(jin)一(yi)步(bu)进(jin)行(xing)肿(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)影(ying)(ying)像学检(jian)(jian)(jian)测(ce)(ce)，确定(ding)(ding)病灶位置、发展进(jin)程等(deng)。再对穿刺或外(wai)科手术获取的(de)(de)肿(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)组织(zhi)(zhi)进(jin)行(xing)组织(zhi)(zhi)检(jian)(jian)(jian)，制定(ding)(ding)后(hou)续治疗(liao)(liao)方(fang)(fang)案。在治疗(liao)(liao)阶(jie)段之后(hou)，患(huan)者(zhe)通过定(ding)(ding)期的(de)(de)肿(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)标(biao)(biao)志(zhi)物(wu)(wu)和肿(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)影(ying)(ying)像学检(jian)(jian)(jian)测(ce)(ce)保(bao)持复(fu)发关(guan)注。肿(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)基(ji)(ji)因(yin)检(jian)(jian)(jian)测(ce)(ce)可(ke)(ke)以(yi)切(qie)入(ru)到(dao)肿(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)诊(zhen)疗(liao)(liao)的(de)(de)各个环节(jie)中(zhong)。从检(jian)(jian)(jian)测(ce)(ce)目标(biao)(biao)上，肿(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)基(ji)(ji)因(yin)检(jian)(jian)(jian)测(ce)(ce)既可(ke)(ke)以(yi)直接检(jian)(jian)(jian)测(ce)(ce)肿(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)组织(zhi)(zhi)，又(you)可(ke)(ke)以(yi)通过液(ye)体(ti)活检(jian)(jian)(jian)检(jian)(jian)(jian)测(ce)(ce)血液(ye)中(zhong)的(de)(de)肿(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)内容物(wu)(wu)。灵活的(de)(de)检(jian)(jian)(jian)测(ce)(ce)方(fang)(fang)法(fa)选择(ze)让肿(zhong)(zhong)(zhong)瘤(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)(liu)基(ji)(ji)因(yin)检(jian)(jian)(jian)测(ce)(ce)可(ke)(ke)以(yi)应对大多数患(huan)者(zhe)的(de)(de)需求(qiu)。

FISH、PCR、NGS 和(he) DNA 甲(jia)基化(hua)通过(guo)组(zu)织或液体活检(jian)获得肿(zhong)(zhong)瘤(liu)内容物，再从肿(zhong)(zhong)瘤(liu)内容物中提炼肿(zhong)(zhong)瘤(liu)遗传信息，那么下一步(bu)就是如何对这些肿(zhong)(zhong)瘤(liu)遗传信息进行分析(xi)。目前常见的分析(xi)方法包(bao)括 FISH 杂交、PCR、测序技术和(he) DNA 甲(jia)基化(hua)。

FISH 杂(za)(za)交是一种利(li)用荧光探(tan)(tan)(tan)针的(de)(de)分子杂(za)(za)交技术。通(tong)过将检测特异(yi)性(xing)靶点的(de)(de)FISH探(tan)(tan)(tan)针与肿瘤DNA 混合(he)孵育，经(jing)过变性(xing)-退火-复(fu)性(xing)，使(shi) FISH 探(tan)(tan)(tan)针与其(qi)识别的(de)(de)特定序列(lie)的(de)(de) DNA 结(jie)合(he)。再通(tong)过信号放大，使(shi)探(tan)(tan)(tan)针结(jie)合(he)位置获(huo)得(de)可以(yi)检测的(de)(de)荧光。目(mu)前的(de)(de) FISH 探(tan)(tan)(tan)针已(yi)经(jing)可以(yi)通(tong)过多(duo)种荧光通(tong)道进行多(duo)基因位点同时检测，因此广泛的(de)(de)应用于芯片技术当中。

PCR 技(ji)(ji)(ji)术(shu)(shu)在上世纪(ji) 80 年(nian)(nian)代由(you) K.B.Mullis 提出，并于(yu)1993 年(nian)(nian)获诺贝(bei)尔化学奖。PCR 中文译为聚合酶链式(shi)反应，是一种快速扩增特定基因(yin)片(pian)(pian)段(duan)的生(sheng)物学技(ji)(ji)(ji)术(shu)(shu)。其原理是通过多(duo)个变性-退火-延(yan)伸的循环，将目(mu)标 DNA片(pian)(pian)段(duan)以指数速度进(jin)行复制。目(mu)前在基因(yin)检测(ce)中常(chang)用的 PCR 技(ji)(ji)(ji)术(shu)(shu)是 Real-time PCR 技(ji)(ji)(ji)术(shu)(shu)，即实时荧光(guang)定量(liang)（半定量(liang)）PCR 技(ji)(ji)(ji)术(shu)(shu)。

测(ce)(ce)(ce)序(xu)(xu)(xu)技术在(zai)进入本(ben)世纪以来得到了极大地(di)发展。NGS，即二代(dai)测(ce)(ce)(ce)序(xu)(xu)(xu)技术，目前已经基(ji)本(ben)完成普(pu)及。三代(dai)测(ce)(ce)(ce)序(xu)(xu)(xu)也呼之欲出(chu)。现在(zai)的二代(dai)测(ce)(ce)(ce)序(xu)(xu)(xu)技术只需(xu)要(yao) 1000 美(mei)元就(jiu)可(ke)以完成个人(ren)基(ji)因组(zu)(zu)的测(ce)(ce)(ce)序(xu)(xu)(xu)，Illumina 最(zui)新(xin)的测(ce)(ce)(ce)序(xu)(xu)(xu)仪(yi)更(geng)是(shi)有望(wang)将单个基(ji)因组(zu)(zu)测(ce)(ce)(ce)序(xu)(xu)(xu)成本(ben)继(ji)续压缩至(zhi) 100 美(mei)元上下。个人(ren)基(ji)因组(zu)(zu)测(ce)(ce)(ce)序(xu)(xu)(xu)使得人(ren)们(men)可(ke)以从根本(ben)上了解(jie)自(zi)己的自(zi)然属(shu)性，对于科研水(shui)平和疾病诊疗水(shui)平的提升均有着极大地(di)推动(dong)作(zuo)用。

在细胞中，DNA 甲(jia)基(ji)化(hua)水平(ping)和组(zu)蛋白(bai)乙酰(xian)化(hua)水平(ping)控制着(zhe)基(ji)因的表达或沉(chen)默(mo)。在肿瘤细胞破裂后释放到血浆中的 ctDNA一般没有(you)缠绕(rao)在组(zu)蛋白(bai)上，但是(shi)其(qi)甲(jia)基(ji)化(hua)情(qing)(qing)况却可以被很好的保留(liu)下来。DNA 甲(jia)基(ji)化(hua)会引起(qi)基(ji)因沉(chen)默(mo)。通(tong)过研(yan)究肿瘤遗(yi)传物质中的 DNA 甲(jia)基(ji)化(hua)情(qing)(qing)况，可以对肿瘤细胞中的基(ji)因表达情(qing)(qing)况作出清晰的判断，进(jin)而为肿瘤治疗进(jin)程提供帮助。

在肿瘤基因检测(ce)中(zhong)，不仅检测(ce)方式有差异(yi)，检测(ce)的(de)(de)肿瘤内(nei)容(rong)(rong)物(wu)也多种(zhong)多样。组(zu)织活检的(de)(de)检测(ce)目标主要(yao)是通过外科手术或穿刺获(huo)取的(de)(de)肿瘤组(zu)织。而液体活检方面的(de)(de)可(ke)检测(ce)目标包括 CTC、ctDNA、EVs（主要(yao)是外泌体）、cfRNA、miRNA 等，种(zhong)类(lei)繁多，方法各异(yi)。目前应用(yong)于肿瘤基因检测(ce)行业(ye)的(de)(de)肿瘤内(nei)容(rong)(rong)物(wu)主要(yao)是 CTC和(he) ctDNA。

ctDNA是游离(li)在(zai)外(wai)(wai)周血(xue)中肿(zhong)瘤(liu)细(xi)胞的(de)(de)DNA碎(sui)(sui)片(pian)，通过检(jian)测和(he)收集(ji)这些(xie)碎(sui)(sui)片(pian)的(de)(de)信息，可在(zai)肿(zhong)瘤(liu)还未(wei)生长(zhang)到(dao)可被观测到(dao)的(de)(de)程(cheng)度时，更(geng)早(zao)检(jian)测到(dao)肿(zhong)瘤(liu)的(de)(de)发生。该技(ji)术目前研发成(cheng)熟(shu)度较(jiao)高 ，应(ying)用范围最广，主要用于(yu)监测人体(ti)内肿(zhong)瘤(liu)疾病演化情(qing)况(kuang)。CTC是肿(zhong)瘤(liu)组织释(shi)放到(dao)血(xue)液中的(de)(de)活(huo)细(xi)胞，能提(ti)供(gong)更(geng)完整的(de)(de)肿(zhong)瘤(liu)细(xi)胞基因组信息，但(dan)检(jian)测技(ji)术的(de)(de)灵(ling)敏度和(he)特异(yi)性还有待(dai)突破性进展(zhan)。外(wai)(wai)泌体(ti)则可提(ti)供(gong)更(geng)多RNA、蛋白质方(fang)面信息，也待(dai)进一(yi)步(bu)研究。

将肿瘤诊疗的整个过程拆开，我们可以大致将其划分为四个阶段：预防、早筛/诊断、治疗、预后复发。肿瘤基(ji)因检(jian)测(ce)在(zai)(zai)四个(ge)不(bu)同的阶段(duan)中都(dou)已经在(zai)(zai)扮演着(zhe)相应的角色。与传(chuan)(chuan)统(tong)方法(fa)关注(zhu)的基(ji)础(chu)病理(li)(li)不(bu)同，肿瘤基(ji)因检(jian)测(ce)对于病程管(guan)理(li)(li)的帮助更(geng)加具有针对性，并(bing)且可以深入到传(chuan)(chuan)统(tong)方法(fa)无(wu)法(fa)触及(ji)的发病机理(li)(li)层面。

目前，肿瘤早筛(shai)的(de)主(zhu)要技术路线有5类：

1、放射(she)(she)影像(xiang)学：适用(yong)肺癌和乳腺癌等，存在设备依赖、通量瓶颈和辐射(she)(she)暴露风险(xian)。

2、内窥镜(jing)：适用食(shi)管癌(ai)、胃(wei)癌(ai)和(he)结直肠癌(ai)等消化道肿瘤，存在(zai)医(yi)生操作要求高，依从(cong)度低等问题。

3、血清蛋白学：适(shi)用肝癌(ai)和(he)(he)前列腺癌(ai)等，但灵(ling)敏度和(he)(he)特异性均不高。

4、细胞学诊(zhen)断：适(shi)用宫颈癌等，存在癌种较局限的问题。

5、液(ye)体活检：适用癌种较广(guang)，具有无(wu)侵入性(xing)、取(qu)样(yang)和检测便利(li)、高(gao)灵敏度和特异性(xing)、高(gao)依从度等(deng)优势。

其中，普遍被认为最有潜力和适用性的是液体活检。一般而(er)言，液体活检的肿瘤来源生物(wu)标志物(wu)主要包(bao)括：循环(huan)肿瘤细胞（CTC）、细胞游离DNA（cfDNA）、循环(huan)肿瘤DNA（ctDNA），外泌(mi)体（Exosome）、胞外RNA（exRNA）、循环(huan)蛋白(bai)和代(dai)谢产物(wu)等(deng)。

优势和局限性：经典肿(zhong)(zhong)瘤诊断技术包括组(zu)织活(huo)(huo)检(jian)(jian)、影像(xiang)学检(jian)(jian)测等。这些(xie)检(jian)(jian)测技术对早(zao)期(qi)(qi)、无法观测到(dao)的肿(zhong)(zhong)瘤没有识别力。同时手术活(huo)(huo)检(jian)(jian)、穿刺活(huo)(huo)检(jian)(jian)等组(zu)织活(huo)(huo)检(jian)(jian)方式(shi)(shi)，为侵入式(shi)(shi)操作，其对病(bing)人体质要(yao)求较高，一些(xie)病(bing)人甚(shen)至无法做手术活(huo)(huo)检(jian)(jian)。而研究(jiu)表明，在(zai)影像(xiang)检(jian)(jian)验显(xian)示出明显(xian)的肿(zhong)(zhong)瘤发病(bing)迹象前(qian)，早(zao)期(qi)(qi)患者(zhe)血液中可能已经出现CTC和ctDNA。

因此与经典肿(zhong)瘤(liu)(liu)诊断技(ji)术(shu)相比，肿(zhong)瘤(liu)(liu)液体活(huo)检(jian)一(yi)方面可更早期(qi)地(di)检(jian)测到肿(zhong)瘤(liu)(liu)的(de)(de)存在(zai)。另一(yi)方面，其(qi)只需抽取(qu)患者(zhe)(zhe)少量(liang)血(xue)液或者(zhe)(zhe)提取(qu)体液、分泌物等，减少了患者(zhe)(zhe)取(qu)样(yang)痛苦(ku)，支持多次取(qu)样(yang)，更便于(yu)动态监测患者(zhe)(zhe)病情。但该类技(ji)术(shu)也(ye)存在(zai)局限性，其(qi)检(jian)测精准(zhun)度(du)受限于(yu)肿(zhong)瘤(liu)(liu)类型和肿(zhong)瘤(liu)(liu)发(fa)生的(de)(de)部位。也(ye)就是说(shuo)，并不是所有类型的(de)(de)肿(zhong)瘤(liu)(liu)都能(neng)通(tong)过液体活(huo)检(jian)准(zhun)确检(jian)测到，其(qi)检(jian)测方法仍需逐(zhu)步完(wan)善。

肿(zhong)(zhong)瘤早筛的(de)(de)应用(yong)场景将涵盖医疗机构(gou)院内(nei)检(jian)测，第三方医学检(jian)验所收样检(jian)测服务，直接触达高危人群做健康管理，以(yi)及面向普(pu)通(tong)消费者开展居家(jia)便捷检(jian)测。现阶段(duan)，肿(zhong)(zhong)瘤早筛产(chan)品(pin)尚处(chu)于商业(ye)(ye)化(hua)早期，未来，随(sui)着社会(hui)整体的(de)(de)健康管理水平的(de)(de)提升及医疗保险(xian)体系的(de)(de)完(wan)善，国(guo)家(jia)医保和商业(ye)(ye)保险(xian)公司有望为更(geng)多有需求的(de)(de)人群提供支(zhi)付(fu)支(zhi)撑(cheng)，这将进一(yi)步扩(kuo)大(da)市场空间(jian)。

在(zai)(zai)(zai)未来(lai)随着(zhe)行(xing)业(ye)进(jin)步(bu)和(he)市场(chang)需求的(de)(de)(de)(de)(de)变(bian)(bian)(bian)化(hua)，肿瘤基因(yin)检测行(xing)业(ye)的(de)(de)(de)(de)(de)重(zhong)(zhong)心(xin)(xin)会(hui)逐步(bu)上移(yi)，从治(zhi)(zhi)疗端向早(zao)筛(shai)(shai)和(he)预防(fang)方 向推(tui)进(jin)。根据目前为(wei)止(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)报道，已经有(you)大量的(de)(de)(de)(de)(de)公(gong)司将早(zao)筛(shai)(shai)产品(pin)的(de)(de)(de)(de)(de)研发(fa)(fa)提上了日程(cheng)。在(zai)(zai)(zai)更早(zao)的(de)(de)(de)(de)(de)发(fa)(fa)展阶(jie)段拦(lan)截癌症，是治(zhi)(zhi)愈癌症的(de)(de)(de)(de)(de)最佳途径。早(zao)筛(shai)(shai)产品(pin)面临的(de)(de)(de)(de)(de)挑战和(he)机遇很可能在(zai)(zai)(zai)接下来(lai)的(de)(de)(de)(de)(de)几年中(zhong)成为(wei)肿瘤基因(yin)检测行(xing)业(ye)关注的(de)(de)(de)(de)(de)主(zhu)要问题。在(zai)(zai)(zai)肿瘤发(fa)(fa)病(bing)(bing)率不断(duan)上升的(de)(de)(de)(de)(de)大环境下，治(zhi)(zhi)疗端有(you)能力(li)长(zhang)期保(bao)持其(qi)现有(you)的(de)(de)(de)(de)(de)热度(du)。靶(ba)向药(yao)物的(de)(de)(de)(de)(de)发(fa)(fa)展会(hui)将治(zhi)(zhi)疗阶(jie)段对于(yu)肿瘤基因(yin)检测的(de)(de)(de)(de)(de)需求不断(duan)的(de)(de)(de)(de)(de)推(tui)向新的(de)(de)(de)(de)(de)高度(du)。 这样的(de)(de)(de)(de)(de)重(zhong)(zhong)心(xin)(xin)变(bian)(bian)(bian)化(hua)是医疗健康行(xing)业(ye)发(fa)(fa)展的(de)(de)(de)(de)(de)必然趋势。精准医疗的(de)(de)(de)(de)(de)发(fa)(fa)展，使(shi)(shi)得更多急(ji)性病(bing)(bing)变(bian)(bian)(bian)成慢性病(bing)(bing)，慢性病(bing)(bing)变(bian)(bian)(bian)得可治(zhi)(zhi)愈。在(zai)(zai)(zai)治(zhi)(zhi)疗和(he)术(shu)后阶(jie)段的(de)(de)(de)(de)(de)技术(shu)变(bian)(bian)(bian)革愈发(fa)(fa)缓慢，使(shi)(shi)得行(xing)业(ye)需要将重(zhong)(zhong)心(xin)(xin)不断(duan)前移(yi)来(lai)保(bao)持自身市场(chang)规模的(de)(de)(de)(de)(de)增长(zhang)。